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早在1914年，美国强迫尼加拉瓜接受了《布里安——莫洛条约》，使尼加拉瓜变成了美国的保护国。根据条约，美国取得了对尼加拉瓜事务的监督权，也取得了大片永租地，以供美国开凿运河和修建海军基地。美国军队长年驻扎在尼加拉瓜，称王称霸。1926年，尼加拉瓜人民为反对美国扶植的迪亚士亲美独裁政权，在尼加拉瓜自由党领导下，建立了新的自由党政府，并组建了一支民族解放军。美国侵略者不甘失败，再一次出动陆海军，在尼加拉瓜大举登陆，武装支持迪亚士政权。尼加拉瓜人民怒不可遏。一场反对美国侵略者及其走狗迪亚士政权的民族解放运动，势如暴风骤雨，席卷全国。正在这一年，桑地诺回到阔别五年的祖国，登上了尼加拉瓜现代政治斗争的最前台。
回到祖国后，桑地诺全力投身于反美武装斗争。他用自己3000美元的全部积蓄，购买了一批武器弹药，组织起一支小小的游击队。开始的时候，游击队只有29人，缺少枪枝弹药，也缺少粮食被服。但这些难不倒在风风雨雨中历练过多年的桑地诺和他的队员们。在桑地诺带领下，游击队员们就地取材，制作了各种各样的土制武器。一种用开矿炸药和玻璃片装进罐头盒制成的桑地诺手榴弹，使用方便，威力巨大，成了战士们的最佳武器。游击队员们还不断缴获敌人武器，壮大队伍。在桑地诺领导下，这支小小的游击队炸毁了一家美国人办的金矿，旗开得胜。从此，桑地诺举起象征自由的红黑双色旗，带队北上，进入层峦叠嶂的塞戈维亚斯山区，开始了反迪亚士政权的游击战。不久，他与自由党实现联合，斗争声势更加波澜壮阔。